Malatya, kuruluş ve isim itibariyle başlangıçtan zamanımıza kadar büyük bir değişikliğe uğramadan gelen Anadolu şehirlerinden birisidir. Kültepe vesikalarında "Melita" şeklinde görülen Malatya'dan Hitit vesikalarında "Maldia" olarak bahsedilmektedir. Asur İmparatorluk devri vesikalarında ise Meliddu, Melide, Melid, Milid, Milidia olarak geçmektedir. Urartu kaynaklarında ise Melitea denilmektedir. Malatya kelimesinin Hititçe "bal" anlamana gelen "Melid"den türediği anlaşılmaktadır. Hitit hiyeroglif kitabelerinde Malatya şehri, bir öküz başı ve ayağı ile ifade edilmektedir.
Eski çağ coğrafyacılarından Strabon (M.Ö. 58- M.S. 21) Malatya'yı sürekli "Melitene" adı ile zikretmiştir. Kesin olarak yerini vermediği geniş bir alan içerisinde "Kataonia" ile Fırat Nehri arasında Kommagene sınırında Kapadokya Krallığı'nın (M.Ö. 280-212) on Valiliğinden birisi olarak gösterir. Ona göre Melitene, Sophene (takriben bugünkü Elazığ ile Fırat Nehri arasındaki bölgeyi ifade eder) nin karşısında kurulmuş bir eyalet olduğu kadar kentleri bulunmayan bir bölgenin adıdır. Strabon'a göre bu yöre; zeytin-üzüm ve meyva ağaçlarıyla bezenmiş, Kapadokya'da bir benzeri bulunmayan tek yerdir.
Pline'ye dayanarak Malatya'nın Asur kraliçesi Semiramis tarafından "Meliten" adıyla kurulduğunu kayıt eder. Bu bilgi, daha sonraki çalışmalarda aynen doğrulanmıştır.
Gelişen Maldia-Melite ne (Malatya), Kalkolitik çağdan beri iskan görmüş ve bugünkü Aslantepe'de 27 kültür katı bırakmıştır. Buradan 4 km. kuzeyde yer alan Battalgazi'ye M.S. 79-81 yıllarında Roma kralı Titus zamanında lejyon karargah olarak taşınmıştır. Yine şehre bu dönemde de Melitene adı verilmiştir. Artık bundan böyle bir şehir adı olarak bu isim kullanılmaya başlanacaktır. Roma şehir surları bu dönemde yapılmaya başlamıştır. Burası Roma devrinde, hudutlarının korunması, coğrafi konumu ve jeopolitik önemi dikkate alınarak mühim bir merkez olarak muhafaza edilmekteydi. Bizans döneminde de bu değerini siyasi ve iktisadi bakımdan da korumuştur.
Bizans-Arap mücadelesi sonucunda şehir" İslam hakimiyetine geçmiştir. (M.S. 659) Bizans kaynaklarında da Melitene şeklinde kullanılan Malatya şehir adı, Araplar tarafından, kadim şekline yakın bir imla ile "Malatiyye" adıyla anılmaya başlanacaktır. Araplar, "Sugür EI-Cezeriye "nin merkezi haline getirdikleri bu şehri aynı zamanda bölgenin en büyük ve mamur bir beldesi yapmışlardır. Abbasilerden Harun Reşit döneminde (M.S. 786-809) "EI-Avasım" adıyla oluşturulan müstakil bir idari bölgenin merkezi olma hüviyetini kazanır. Böylece Malatya, İstanbul'a kadar uzanan Rum kazalarının hareket üssü olma özelliğini de taşır. Bu merkezin bir diğer özelliği ise Tarsus, Adana, Maraş şehirleri gibi Horasan'dan nakledilen Türkler'in önemli bir yerleşim yeri durumuna gelmiş olmasıdır.
Malatya'ya çok eski zamanlardan beri çeşitli sebeplere bağlı olarak Türk yerleşiminin olduğu bilmekteyiz. Bu bölgede Türk varlığı, Arap - Bizans mücadeleleri sırasında ortaya çıkmıştır. Türkler, bu güzel ve önemli beldenin adını değiştirmeyerek Araplardan aldıkları Malatya şekliyle günümüze taşımışlardır. 11. yüzyıl başlarından itibaren Anadolu bir Türk yurdu haline gelmeye başlamıştır. Bu bölge de Türk-Bizans mücadelelerinin odaklaştığı şehirlerden biri olmuştur. 1056-1101 yılları arasında birkaç defa el değiştirmiştir. 1101 yılında Danişmenli Melik Muhammed Gazi'nin hakimiyetine geçen Malatya, bir daha kayıp edilmemek üzere Türk Beldesi haline getirilmiştir. Selçuklular döneminde "Vilayet-i Malatya" olarak anılan şehir, bir üstünlük ve asalet ifadesi olarak "Daru'r-Rifa" (Saadet, mutluluk yeri) olarak anılmıştır.
Memlüklü devleti kaynaklarında, DulkadirIiler ve diğer Türkmenlerle meskun olan Malatya ve havalisi için "İklim AI-Ozaria (Üzeyir Ülkesi) lakabı kullanılmıştır.
Osmanlılar döneminde aynı adla anılan şehirde 1838 yılında Osmanlı ordusu ikamet ederek kışlamıştır. Yöre insanı Aspuzu bağları olarak bilinen yazlığa göç etmiş, orada yerleşerek bugünkü şehir oluşmuştur. Malatya, günümüze modern bir yapılanma ile gelirken asıl tarih çekirdeğini oluşturan Battalgazi (Eski Malatya), yöre insanının deyimi ile "Aşağı Şeher”, bugün turistik bir ilçe olarak varlığını sürdürmektedir. Bu bilgiler ışığında Malatya, isim olarak fazla bir değişikliğe uğramadan günümüze kadar gelmiştir.